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藥品包材生產質量管理指南(征求意見稿2)

作者:admin 發布日期:2018/12/13 關注次數: 二維碼分享


近日,CNPPA(中國醫藥包裝協會)發布了《藥包材生產質量管理指南》(草案),該指南旨在提高藥包材生產企業的質量管理水平,同時也為制藥企業開展藥包材供應商的考察和周期審計提供參考。


第5章設備


5.1藥包材生產、包裝、檢驗和儲存的設備,其設計、安裝應有利于操作、清潔、保養。設備的設計應能將操作人員直接接觸所導致的污染降低到較低程度。封閉的設備和管道可安裝在室外。


5.2生產用設備與物料接觸的表面應光滑、平整,不與物料起化學反應、不發生影響質量的作用,易于清洗或消毒。


5.3應采取措施避免設備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與生產直接接觸藥品的藥包材原材料、藥包材半成品或藥包材成品直接接觸,不可避免時,所用潤滑劑或冷卻劑至少應符合食品級要求的產品。


5.4應標明物流管道內物料的名稱和流向。


5.5應根據計劃和規程對關鍵的計量、監測設備,包括實驗室測試儀器以及中間控制儀器進行校準。達不到設定標準的儀器和設備不得使用。校驗標準應能溯源至法定標準和提供測量不確定度。應當按照操作規程和校準計劃定期對藥包材生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查,并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。


應當使用計量標準器具進行校準,且所用計量標準器具應當符合國家有關規定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號,確保記錄的可追溯性。


衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識,標明其校準有效期。


不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表。包括用于記錄和控制的設備、儀器。


5.6應建立并執行藥包材生產、包裝、檢驗、儲存所用關鍵設備(包括藥包材生產所用模具)的維修保養規程。模具應編號進行管理,并根據模具材質的特點與工藝要求,制定其使用次數與更換周期。。


5.7水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的標準。用于無菌藥品的免洗藥包材的較終清洗水應為注射用水,較終吹氣的氣體應經除油除水過濾及除菌。


第6章:采購控制與物料管理


6.1采購控制


6.1.1生產所用物料供應渠道(供應商、生產商)應具備合法資質,評估供應商的綜合能力,確保物料以及服務滿足合同要求。


6.1.2原材料、質量關鍵工序的加工助劑和潔凈室內使用的包裝材料的供應商必須得到質量管理部門的批準,物料必須從得到批準的供應商處采購,應盡可能直接向生產商購買。并應有對主要物料生產商進行質量審計或評估,以確保物料的規格和質量滿足藥包材生產的質量要求。


6.1.3質量管理部門批準的合格供應商名單以文件的形式受控發放,及時更新,作為物料采購、庫房驗收時核對供應商的依據。


6.1.4物料供應商應保持相對固定,簽訂供應合同應單獨簽訂質量協議,約定質量條款,如包裝與運輸、驗收方案、質量標準、驗收不合格的處置、變更的告知及雙方的責任等,但不涉及商務性條款。


6.1.5供應商的變更應履行變更程序,并進行必要的評估審計、驗證及穩定性考察。必要時,改變主要原材料供應商的還需按相關法定要求進行補充申請。


6.1.6應保證任何影響產品質量的外包服務包括印刷制版、實驗室服務、滅菌、校準服務、清潔、運輸、蟲害控制等所含有的風險得到控制。


6.2入庫接收


6.2.1應當制定物料和成品接收的規程和記錄,物料接收時及時編制接收批號,登記相關信息。


6.2.2所有到貨物料均應檢查,以確保與訂單一致,確認是來自于質量管理部門批準的供應商處,且有供應商的檢驗報告。物料的外包裝應有標識。必要時,還應進行清潔。

6.2.3每次收貨時,應檢查容器外包裝的完整性、密封性,且交貨單與供應商標識的內容一致。檢查應有記錄。


6.2.4如一次收貨的同一物料是由數個批次構成,應按批存放、取樣、檢驗、發放使用。如能采取有效措施確保其質量均一,可混批存放、取樣、檢驗、發放使用。


6.2.5應采取核對或檢驗等適當措施,確保每一包裝內的物料正確無誤。


6.2.6發現外包裝損壞或其它可能影響物料質量的問題,應進行調查和記錄,并向質量管理部門報告。


6.2.7所有到貨物料和成品在接收或生產后應立即填寫物料標識,按待驗要求存放,直至放行使用或放行上市。


6.3儲存管理


6.3.1應根據物料、產品的貯存條件、性質特性、管理要求分類貯存,放到指定庫區。企業應當以書面形式明確物料與庫區的對應關系,避免放置差錯。


6.3.2所有物料和產品應在規定的合適條件下,有序分批儲存和周轉。


6.3.3貯存過程應定期檢查和養護,監測貯存條件。


6.3.4不合格物料應該有獨立區域、明顯標識或其他有效手段避免進入生產工序。


6.4物料發放


6.4.1所有物料和產品的發放應符合先進先出和近效期先出的原則。


6.4.2只有經質量管理部門批準放行并在有效期內的物料方可使用。


6.4.3生產用物料由專人按照經批準的書面規程發放,應采取措施避免混淆和差錯,確保用于藥包材生產的物料正確無誤。


6.5稱量與配料


6.5.1應由專門指定的人員按照書面規程進行配料,確保合格的物料經精確稱量或計量,然后裝入潔凈容器中,并作好適當標識。


6.5.2配制的每一物料及其重量或體積宜由他人獨立進行復核,并有復核記錄。

用于同一批藥包材生產的所有配料宜集中存放,并作好相應的明顯標識。


6.5.3同一時間只允許稱配一種物料,更換物料品種應有避免交叉污染的措施,稱配物料的貯存條件應滿足物料的貯存要求。


6.5.4物料稱量時應當根據配方中物料的數量和工藝要求,選擇適當的精度計量裝置。


6.5.5配料用物料應盡可能進行單包裝衡算,以確定可能的數量差異系發生差錯或原包裝誤差。


6.5.6應采取必要措施保證大料小料的均勻混合。


6.6生產過程物料再使用


6.6.1影響產品質量的物料,如高分子,橡膠的邊角料不得回收再利用于藥包材生產。


6.6.2藥用玻璃配方中可按工藝要求回收使用一定比例的同材質碎玻璃(熟料),碎玻璃應制定質量標準,并按要求進行控制。


第7章確認與驗證


7.1應當確定需要進行的確認或驗證工作,以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍、程度和周期應當經過風險評估來確定。


7.2廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認,應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗,并保持持續的驗證狀態。


設備確認與生產工藝驗證可以彼此獨立實施,比如新工藝驗證無需對現有設備進行再確認。


7.3應當制定驗證主計劃(VMP),以文件形式說明描述確認與驗證活動和執行順序,列出整體的驗證方法,應定期修訂驗證總計劃,如每年修訂一次。


驗證主計劃通常包括驗證計劃和時間表、驗證活動的組織結構、職能和職責、質量關鍵的設備、工藝和產品的概述、可參考的現有文件,如果是大型項目,建議創建單獨的驗證主計劃。


7.4驗證推薦使用前瞻性驗證,在某些情況下可以接受同步驗證或回顧性驗證。前瞻性驗證應在上市生產前進行,同步驗證只適用于性能確認和工藝驗證;同步驗證應按照前瞻性驗證的原則和程序進行;回顧性驗證意味著商品在驗證活動結束前已經被放行,回顧可以包括維護和工程記錄、質量記錄和顧客投訴。滅菌工藝的驗證只接受前瞻性驗證。


7.5設備確認:


7.5.1設備確認和識別的前提條件如下:


經批準的設備需求

驗證各方的職能和職責明確

規定關鍵工藝參數

至少包括GMP和確認等方面的培訓


7.5.2質量關鍵設備對產品質量存在潛在影響,關鍵設備應該進行確認,并將其包含在驗證主計劃中,鑒別是否質量關鍵設備可依據以下判斷,如果回答為是,則視為質量關鍵設備:


設備故障是否直接影響到產品質量

設備是否用于產品滅菌

設備是否用于質量關鍵的工藝步驟或參數的控制或測量

設備是否產生接收或拒收的數據/記錄

設備與產品是否直接接觸

是否是用于防止或去除污染設備,或者是清潔設備


非關鍵設備,無需包含在驗證總計劃中。


7.5.3設備確認的過程必須包含風險評估、設計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)、設備放行,其中:


設計確認(DQ),應證明設備的設計符合預定用途和本指南要求;

安裝確認(IQ)確認設備安裝是否符合技術指南,必要時進行校準;

運行確認(OQ)確認設備的運行是否在期望的上下限之間進行;

性能確認(PQ)對整個生產線的性能進行挑戰性試驗,確保其能按所需的質量


標準穩定生產,將連續生產批次(通常為三批)的測試過程和結果形成正式的文件并予以批準。如果生產過程很長,一批材料需要連續生產數周,對于連續三批可作例外,可在三個較小為一天時間的三個子批次中進行。


7.6工藝和產品驗證


7.6.1工藝/產品驗證的前提條件如下:


批準/同意的工藝技術規范

完整的設備確認

驗證各方的職能和職責明確

規定關鍵工藝參數

經過培訓的操作員、質量人員


7.6.2工藝驗證包括在商業批生產條件下多個連續生產批次(通常為三個),具有較高的取樣水平和與常規生產相比的額外測試。應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合產品質量標準要求的產品。


7.6.3產品驗證與工藝驗證一樣,但可以增加特定的顧客需求。


7.7確認和驗證的文件


7.7.1應當建立確認與驗證的文件和記錄,所有文件應在確認/驗證放行之前進行審核和批準。質量部門負責所有文件的批準。文件的任何修訂應通過版本控制進行跟蹤。


7.7.2確認/驗證的方案應該是書面的,并包括以下內容:項目范圍描述、責任和職責、所采取的方法的依據、所采用的試驗方法和試驗條件、每項測試的詳細驗收標準、取樣計劃、關鍵工藝參數、引用的程序、變更控制和技術規范需求以及其它必要的條件。


7.7.3驗證報告應包括以下內容:測試結果總結、原始數據、觀察到的偏差和采取的糾正措施、結論、對方案中規定的計劃進行適當的變更。當測試通過后,應予以批準,以便下一步確認/驗證。


7.7.4確認/驗證記錄的保留時間至少保存至產品生產日期后五年。


7.8應采取具體的措施來控制確認/驗證過程的變更,在放行后應建立文件化的變更控制,來貫穿整個設備、工藝、產品的生命周期。


7.9當發生變更或偏差時,應對設備/工藝進行評審和評估,并在適當的情況下重新確認或重新驗證,對潔凈室、滅菌工藝應定期進行確認和驗證。


7.10只要設備/工藝在受控狀態下運行,并且對設備/工藝或生產的產品沒有任何變化,則設備不要重新確認,工藝也不需要重新驗證。設備/工藝是否處于受控狀態是通過日常工藝控制數據以及所有產品檢測結果的符合性和可變異性的分析來確定,也可以通過產品質量回顧分析來確定。


7.11應當根據確認/驗證的結果確認工藝規程和操作規程。

第8章:生產管理


8.1批次劃分與批號制訂


應當建立劃分產品生產批次的操作規程,生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性及一致性。


應當建立編制藥包材批號和確定生產日期的操作規程。每批產品均應當編制唯一的批號。批量的大小影響藥包材企業和制藥企業的檢驗成本,在確保批產品均一性和一致性的情況下,提供給顧客的商業批可由多個生產批組成,但必須明確批量的制定原則。


藥包材是連續化規模生產,其產品和工藝具有多樣性和連續性,其批次劃分可能會有多種方式,舉例如下:


膠塞批次劃分可按照同一配方,同一原料,在規定的限度內同一連續生產周期中生產出來的一定數量的產品為一批。具體建議如下:


同一規格訂單量:≤¢13系列產品,30萬只-300萬只,即一個銷售訂單對應一個生產批號;>¢13系列產品,10萬只-300萬只,即一個銷售訂單對應一個生產批號。


同一規格訂單量:>300萬只,此訂單所對應的生產批號應分成2個或2個以上生產批號。


同一規格訂單量:>300萬只,此訂單所對應的用戶要求一個批號生產,則按用戶要求進行組批。


>¢13系列產品,同一規格訂單量<10萬只,此訂單不作為批量生產組批?!堋?3系列產品,同一規格訂單量<30萬只,此訂單不作為批量生產組批。原輔材料不發生變更、各工序設備運行良好的前提下,影響膠塞質量的關鍵為膠塞的清洗工藝,是否經過科學完整的清洗工藝驗證是評估膠塞質量批內均一性、批間一致性的關鍵。建議膠塞生產企業內部以較小清洗批量定義內部批,同時考慮客戶訂單實際情況定義發貨批,做到市售膠塞產品質量的可追溯。


PVC/PE/PVDC等產品的批次劃分可根據同一配方、同一材料、同一生產線、同一厚度、同一工藝連續生產的產品定義為一批。PVC藥用片連續產量超過100t的,以100t為一批。不同寬度用大批號后加“-1、2、3……”等小批號區分。每批數量PVC/PVDC不得超過30t,PVC/PE/PVDC不得超過15t。


玻璃瓶的批次劃分可根據同一機型的一臺或多臺制瓶機在同一時間生產、同一供應商的玻璃管、一個連續生產周期內生產的同一品種規格產品為一個生產批號。


非連續生產周期定義:連續非正常停機24小時以上,連續正常停機120小時以上,中間出現換產。


發貨批:以同一供應商的玻璃管,同一規格品種,由一個或幾個不同生產批號,在同一時間交付給同一客戶的產品,作為一個發貨批號。


鋁箔的批次劃分可根據客戶訂單(以㎡或㎏計),在同一配方、同一工藝條件下連續生產的產品,為一批次,所有的訂單、配方、工藝通過系統管理,實現追溯。

批量范圍:按照分批原則,連續生產時間段內生產的產品數量。


8.2標識和可追溯性


8.2.1應當建立并保持一個文件體系,以便追蹤所有材料從來源到產品實現的過程。批生產記錄應按批進行編制。


8.2.2所有使用的物料、中間產品或待包裝產品的容器、主要設備及必要的操作室均應貼簽標識或以其它方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號。應當能夠通過產品批號能夠追溯產品所用物料、設備及工藝過程信息。


8.2.3確保返回企業的藥包材(如返工使達到規定的要求)得到標識并始終與正常生產的產品相區別。


8.3潔凈生產和污染控制管理


8.3.1應當建立并保持形成文件的藥包材潔凈度要求和防止設備或產品污染的程序。應當對人員健康進行管理,并建立健康檔案。


8.3.2下列情況的企業應對藥包材建立文件化的潔凈度要求:


藥包材滅菌前和/或使用前由企業清洗,藥包材是作為免洗產品放行的;

藥包材是非無菌產品供應,使用中潔凈度又很重要;

生產過程中加工助劑從產品上被除去時。


8.3.3進入潔凈生產區的人員應當依照更衣程序,更換相應的潔凈工作服;


8.3.4進入潔凈生產區的生產物料、藥包材需通過緩沖間進入,并對其表面進行清潔;


8.3.5儲存容器及其附屬支管、進出管理應得到標識。對直接接觸產品的包裝材料,應該蓋上或適當密封。應當建立容器、設備清潔程序,并對清潔后的容器、設備的狀態進行標示,標明其清潔狀態、有效期及操作人,清潔記錄應當予以保留。


8.3.6在不同批次生產中間應當建立清場及檢查規程,清理上批產品相關物料、文件及物品,并對清場過程及檢查結果進行記錄;且對生產區與房間區域的清潔狀態進行標示,表明其清潔狀態。


8.3.7如果需要同一區域內同時進行多批次,多規格及多顧客產品的生產,應當建立嚴格的管理規程和隔離措施。


除非顧客同意,藥包材應不使用重新粉碎再使用的熱塑性材料。


8.3.8應當對每個滅菌批所用的滅菌過程的過程參數保持記錄,滅菌記錄應追溯到每一批藥包材。


8.3.9當要求滅菌時,企業應建立記錄程序,以驗證滅菌過程,滅菌過程應在投入使用前進行驗證,并定期進行重新驗證。如果滅菌是外包的,應確保該過程符合本文件要求。


8.3.10產品應被明確標識、隔離、并完好地貯存,阻止外來物質污染或交叉污染。生產和存放產品所用的包裝應是清潔和適宜的。交付是應配有相應的文件,而且要具體到批。


8.4工藝規程


8.4.1每種藥包材均應當建立相應的生產工藝規程,其基本內容應涵蓋:與關聯審評是提供資料一致的藥包材生產配方和生產工藝流程、關鍵設備的操作規程要求、中間控制方法及合格標準以及物料平衡的計算方法和限度等。


玻璃藥包材無需計算物料平衡。


預灌封注射器的護帽、不銹鋼針只需進行理論物料平衡。


8.4.2藥包材生產和包裝均應按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄,以確保藥包材達到規定的質量標準,并符合關聯審評時提供資料的要求。玻璃藥包材的內包裝形式一般有紙質和PP熱塑兩種材質的盒裝形式,也有無盒熱收縮膜的形式。


在與顧客對于膠塞包裝潔凈等級要求相匹配的情況下,免洗膠塞內包使用呼吸袋加上PE袋,外包紙箱。非免洗膠塞內包使用兩層PE袋,外包紙箱。復合膜藥包材內包使用PE袋加緩沖物,外包紙箱。


預灌封注射器的針管置于蜂巢中,放于巢盒中,加蓋特衛強紙(不帶膠)防止異物落入,在使用特衛強紙(帶膠)熱合封口,使用帶有特衛強紙的防塵袋包裝,較后置于雙層瓦楞紙板箱。


如使用木托盤包裝,應考慮托盤處理中使用的化學品遷移而受到污染。

8.4.3生產工藝規程不得任意更改。如需更改,應當按照相關的操作規程修訂、審核、批準。


8.4.4工藝規程的內容至少應當包括:


8.4.4.1藥包材配方:


產品名稱和產品代碼;


所用原輔料清單,闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量。


8.4.4.2生產操作要求:


對生產場所和所用設備的說明(如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等);


關鍵設備的準備(如清洗、組裝、校準、滅菌等)所采用的方法或相應操作規程編號;


詳細的生產步驟和工藝參數說明(如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等);


所有中間控制方法及標準;


預期的較高產量,必要時,還應當說明中間產品的產量限度,以及物料平衡的計算方法和限度;


待包裝產品的貯存要求,包括容器、標簽及特殊貯存條件;需要說明的注意事項。


8.5生產過程控制


8.5.1應當建立藥包材生產過程控制程序,確保產品質量滿足標準要求,對生產過程中影響產品質量的各個因素進行控制。


8.5.2藥包材生產過程中及生產結束后的過程控制,應采用中間檢驗或設置中間生產過程控制點的方法來實現。


8.5.3藥包材生產過程中如發現任何偏離控制要求的情況,應當進行偏差處理。


如已確定的工藝、設備、標準、環境等發生變更時,應進行變更控制。


8.5.4對于藥包材的一些特殊工序,應由具有相應資格的操作者來完成,其設備需要經過確認,并對整個生產過程進行工藝參數監視和控制,所有過程控制記錄應當進行保存。


8.5.5從事生產過程控制人員必須經過培訓,且有相應的技能操作考核記錄。


8.5.6應當對生產設備進行確認,以保證生產過程能力。


膠塞的關鍵操作工藝有:煉膠、預成型、硫化、沖邊、清洗、包裝煉膠:影響預成型和硫化的成品率和工藝,


預成型:影響硫化產品的尺寸、外觀,影響成品率


硫化:尺寸、外觀的控制影響藥品走機、灌裝和可見異物沖邊:沖邊質量影響微粒、可見異物等


清洗:清洗和硅化烘干影響產品微粒、異物、走機順暢度、水分等,直接影響藥品質量。


PVC/PE/PVDC的關鍵操作工藝有壓延工序(控制產品的厚度)、PVDC涂布量(控制PVDC的克重量)、烘箱溫度(控制溶劑殘留量)、復合工序、分切、印刷和圖案等。管制玻璃的關鍵工藝,主要在制瓶和退火兩個工序,制瓶火焰溫度的掌控基本通過目視觀察火焰形狀和玻璃熔融的狀態變化來判斷,溫度參數也只是一個范圍。藥用玻璃管的生產關鍵操作工藝主要是熔化和成型。熔化質量會影響玻璃外觀缺陷、理化性能,成型質量會影響規格尺寸。


藥用鋁箔的關鍵操作工藝有:印刷、圖案、涂布、分切等。


8.6批生產記錄管理


8.6.1每批產品均應當有相應的批生產記錄,可追溯該批產品的生產歷史以及與該批產品質量有關的情況。生產過程中的關鍵參數應當記錄。


8.6.2批生產記錄應當依據現行經批準的工藝規程中的相關內容制定。記錄的設計應盡可能避免填寫差錯。批生產記錄的每一頁應當標注產品的名稱、規格和批號。


8.6.3原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準。

8.6.4在生產過程中,每項操作時均應當及時記錄。操作結束后,應當由生產操作人員確認并簽注姓名和日期。


8.7產品保護


8.7.1應當通過文件的形式明確物料、產品的包裝方式、貯存條件、運輸條件、有效期或貯存期,需要復驗的物料及其項目。此文件應能在執行現場及時獲得。

8.7.2直接接觸藥包材的藥包材應不得對藥包材質量產生不利影響。藥包材的包裝方式均應密閉。免洗藥包材至少有兩層密閉包裝。


8.7.3重復使用的容器,要在使用前,去除原有包裝標示,并對容器進行清潔、保持干燥。在使用前,應檢查其清潔狀態。


8.7.4物料、產品的貯存條件應與關聯審評時提供資料中的要求相一致。如沒有明確效期規定的,應制定儲存期。如物料需要制定復驗期,應當根據物料的穩定性和使用要求,制定復驗周期和項目。藥包材的生命周期應能涵蓋藥品的有效期。

8.7.5物料、產品的運輸應能滿足質量保證需要,貯存條件和運輸條件應予驗證。


8.8物料回收與平衡


應規定各個工序的物料平衡標準。并在生產結束后,按批進行產量(收率)和物料平衡檢查。如有差異,必須查明原因,確認無潛在質量風險后,方可按正常產品處理。


玻璃藥包材因尺寸外觀不合格可以返工處理,碎玻璃是熟料,可以作為助熔劑按驗證過的規定比例回爐使用。


復合膜包材在不影響產品質量和使用情況下,允許返工。


第9章:產品設計與開發


9.1產品技術標準確定


9.1.1應當建立藥用藥包材產品技術標準確定管理規程,規范標準的建立、評審、批準、變更控制等管理規程。


9.1.2藥用藥包材產品技術標準內容應當滿足藥包材產品的功能性、保護性、相容性、安全性要求以及確定的質量標準。

9.1.3藥包材產品技術標準建立應當有生產工藝技術、質量管理、法規事務、設計與開發人員等部門參與進行充分的技術審核,必要時應得到顧客的批準或確認。


9.2產品設計與開發管理


9.2.1應當建立藥包材產品設計和開發規程,該過程的記錄應當予以保存。產品的設計和開發規程應到明確產品設計與開發的工作流程、工作職責、工作內容與工作標準、設計與開發策略、輸入、評審、驗證、確認和輸出要求與實施方法、技術轉移、設計變更控制和授權等管理要求。該過程的記錄應當予以保存。


9.2.2產品設計與開發時,應當首先確定產品的開發的產品技術標準,并得到事先批準。


9.2.3策劃,企業應考慮設計和開發活動的性質、持續時間和復雜程度,整個過程所需的評審、驗證、確認活動,以及內部、外部資源。應明確相關部門在活動中的職責和權限,必要時應讓顧客或使用者參與設計和開發過程。


9.2.4產品設計、開發輸入,企業應考慮藥包材的功能和性能要求,法律法規要求,行業規范,以及由藥包材對藥品所導致的潛在的失效后果。針對設計和開發的目的,輸入應是充分和適宜的,且應完整、清楚。


9.2.5產品設計、開發控制,應實施必要的評審活動、驗證活動、確認活動,應當定期根據項目工作計劃,定期進行項目實施的信息溝通,并進行項目總結,確保產品設計與開發項目有序開展。


9.2.6產品設計與開發輸出,設計開發人員應當向產品生產部門、質量管理部門轉移相關的產品開發技術標準、工藝規程、物料質量標準等相關技術文件。并對正式生產階段的生產工藝規程、批生產記錄、生產過程控制標準、質量標準進行技術審核。


9.3產品設計與開發確認與驗證


9.3.1應當建立產品設計與開發的確認與驗證管理規程,明確不同設計與開發階段的確認項目、確認方法及可接收標準的原則,并保存相關記錄。


9.3.2應根據確認或驗證的對象制定確認或驗證方案,并經過審核、批準。確認或驗證方案應明確職責,確認或驗證應按照預先確定和批準的方案實施,并有記錄。確認或驗證工作完成后,應寫出報告,并經審核、批準。確認或驗證的結果和結論(包括評價和建議)應有記錄并存檔。


9.3.3產品設計與開發確認與驗證沒有較終完成前,不得將產品交付給顧客或進行工業化生產。


9.4產品設計與開發評審


9.4.1應當建立產品設計與開發評審管理規程,規定設計與開發評審的時機、評審人員的資質、評審的內容與評審的標準、評審后續管理等管理要求。并保存相關的設計與開發評審記錄。


9.4.2參與評審者應包括與被評審的設計和開發階段有關的職能部門的代表,參與產品設計與開發評審人員應當對藥用藥包材的產品質量特性、使用要求、生產方法與過程控制、質量控制知識有足夠的了解,保證其評審結果的公正性、系統性與準確性。


9.4.3產品設計與開發評審的時機可根據設計與開發的項目范圍和項目計劃,確定評審時機。在產品技術標準確定、產品提交關聯審評前應當進行產品設計與開發評審。


9.4.4在藥包材產品設計與開發不同的階段的評審內容,應當包括以下內容:產品的質量特性滿足預先確定產品質量標準;產品的生產工藝方法、質量標準與檢測方法的有效性、適宜性;設計與開發階段中出現的變更措施的完成有效性;是否需要進行改進的措施等內容。


9.5產品設計和開發的變更控制


9.5.1當設計和開發發生更改時,應當對設計與開發的變更進行分析評價,制訂相應變更控制計劃,必要時采取評審、驗證和確認變更等措施,評審的范圍應當包括評價更改對產品組成部分和已交付藥用藥包材產品的影響,以確保變更滿足要求,不會產生不利影響。所有變更控制措施在實施前應當得到授權和批準。所有的設計和開發的相關變更控記錄應當保存。


9.5.2任何提供給顧客的數據發生變更都應該告知顧客,必要時應在提供給監管部門的登記資料中做出說明。


第10章質量控制與質量保證


10.1質量管理部門應負責藥包材生產全過程的質量管理和檢驗。質量管理部門應配備一定數量的質量管理人員和檢驗人員,并有與藥包材生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器和設備。


10.2質量管理部門的檢驗職責是按照法定要求和企業內控質量標準規定的方法和規程,對原材料、生產輔料和藥包材成品進行取樣、檢驗和復核,以判斷這些物料和產品是否符合已經確認的質量標準。檢驗人員應當接受專項操作培訓。,


10.3質量控制實驗室應有試劑和試液采購、制備的書面規程并嚴格執行。購進的試劑和試液應標明名稱、濃度、有效期等。試液制備的記錄應予保存,包括產品名稱、制備時間和所使用材料的數量等。容量分析用試液應按法定標準進行標定,標定的記錄應予保留。


10.4實驗室應當配備中國藥典、標準圖譜、藥包材標準等必要的工具書,以及標準品或對照品等相關的標準物質。檢驗方案應包括質量標準、取樣規程以及檢驗規程等。質量管理部門應有為確保產品符合法定或企業內控質量標準所作檢驗的完整記錄。取樣方法應當科學、合理,以保證樣品的代表性,并有詳盡的取樣規程。如果樣品被移至一個單獨的試驗場所,不應再回到生產區中。抽樣方案建議按照GB/T2828《計數抽樣檢驗程序》規定進行。


10.5應當分別建立物料和產品批準放行的操作規程,明確批準放行的標準、職責,并有相應的記錄。


成品批放行前,應完成較終檢驗。所有批生產文件和記錄,包括測試數據均應經質量管理部門審查并符合要求。不合格產品不得放行出廠。


10.6檢驗結果如不符合標準要求,必須按照書面規程進行完整的調查并有記錄。質量控制實驗室應當建立OOS調查的操作規程。


10.7留樣應當能夠代表被取樣批次的產品或物料;樣品的容器應當貼有標簽,注明樣品的名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息;留樣應保存至藥品使用期限后一年,留樣量應不少于全檢量的二倍。


10.8藥包材的穩定性考察應有文件和記錄,應按穩定性考察計劃定期進行測試。玻璃藥包材的一般不進行穩定性考察,高分子材料的藥包材應該開展基于材料學研究的穩定性考察。


10.9應當按照有關的藥包材變更技術指南的要求,建立變更控制系統,對所有影響產品質量的變更進行評估和管理,以便對原料采購、質量標準/規格、設備設施以及生產工藝等方面的各種變更進行鑒別、分類、記錄、審查和批準。質量管理部門和相關部門一起負責較終批準變更。應在企業內部以及企業與用戶之間就變更的影響進行必要的溝通。


10.10應當建立偏差處理的操作規程,規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施,并有相應的記錄。


10.11任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類(如重大、次要偏差),對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響,必要時,應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察。


10.12任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄,并立即報告主管人員及質量管理部門,應當有清楚的說明,重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查,并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。


10.13應當建立糾正措施和預防措施系統,對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。應當及時調查所有顧客的抱怨,并將確定的糾正和預防措施與生產和生產相關的部門溝通,措施應按照時間表得到實施,必要時需向顧客及時反饋措施實施的狀況。


10.14應當建立不合格品控制程序,不合格的原料、半成品、成品應得到清晰的標識和控制,以防止無意中被使用或流入市場銷售。企業應保留不合格品的處理記錄,應具備評估不合格品的后續處理程序,以確定不合格品是否應該:

再加工/返工以便達到規定要求

經顧客同意接受

再評等級用于其它用途

銷毀

再加工,它不是生產工藝的正常組成部分,只有在得到質量部門批準的情況下才能夠實行,并被質量部門保存風險評估書面記錄,再加工應在相同條件下進行。

再加工必須考慮:


再加工可能會引入的新雜質

再加工管控的額外檢測

相關記錄和原始批次的可追溯性

再加工產品適用的接受標準


返工,它是生產工藝的正常組成部分,實施時應遵從返工的操作程序。


本規范不接受為使不合格數降低至低于可接受或可檢測限而進行的不合格批次與合格批次的混合。


10.15不合格品應在采取糾正或其他措施前被隔離和標識。任何不合格品的讓步放行方案均應得到顧客授權的文件許可。


10.16應當建立藥包材召回的程序。應記錄召回活動的全部過程,通知客戶并保留記錄。對召回的產品應標識和隔離。應當定期對召回系統的有效性進行評估。


第11章:顧客管理與售后服務


11.1質量協議


11.1.1質量管理部門必須與顧客簽訂質量協議,在協議中應明確所采購物料的名稱規格、質量標準和雙方質量部門所承擔的責任。


11.1.2質量協議一般包括以下內容:供應要求、運輸要求、技術轉移、原材與藥包材要求、生產設施與設備要求、藥包材批的概念,批量,顧客檢測項目及取樣原則,包裝方式、驗收準則、不合格處置,質量可追溯性、變更控制要求等信息,及藥包材使用注意事項等內容。


11.2合同評審


11.2.1應當建立合同評審規程,應由銷售管理部門牽頭,組織相關部門對合同作全面評審。


11.2.2合同評審內容應當包括涉及質量、生產技術、財務的相關問題內容。例如:產品質量標準、產品驗收及放行方式、出現產品質量問題的處理方式和雙方所承擔的責任、生產進度、質量控制和生產能力(例如人員、設備、工藝等方面的支持)、產品價格的核算等。質量協議應納入合同評審內容,相關產品質量執行條款按雙方質量協議執行。


11.2.3合同評審應當在合同草案初步形成并與顧客達成初步共識,但還未與顧客簽訂正式合同之前進行。


11.2.4與顧客確定合同修訂內容,合同內容必須以書面形式達成。


11.3顧客投訴處理


11.3.1應當建立顧客投訴規程,規定投訴登記、評價、調查和處理的程序,并規定因可能的產品缺陷發生投訴時應采取的措施,包括考慮是否有必要從市場召回產品。


11.3.2所有投訴都應當登記與審核,與產品質量缺陷有關的投訴,應當詳細記錄投訴的各個細節,并進行調查。


11.3.3發現或懷疑藥包材存在缺陷,應當考慮檢查其他批次的必要性,查明其是否受到影響。


11.3.4投訴調查和處理應當有記錄,并注明所查相關批次產品的信息。


11.3.5應當定期回顧分析投訴記錄,以便發現需要警覺、重復出現以及可能需要從市場召回產品的問題,并采取相應措施。

11.4顧客服務管理


11.4.1應當配備相應的顧客服務部門和服務手段,確保服務能力和資源。


11.4.2應當建立顧客滿意度系統,收集和分析來自顧客的有關產品與服務的信息反饋,包括顧客調查、顧客對交付產品或服務的反饋、顧客座談、市場占有率分析等。企業應利用收集和分析的結果來評價產品和服務的符合性、顧客滿意程度、質量管理體系的績效和有效性、應對風險和機遇所采取措施的有效性、質量管理體系改進的需求。


11.4.3積極配合顧客的審計要求。除為了增加新供應商而進行的首次審計外,在迎接顧客審計時,應當準備審計周期內顧客使用的藥包材信息和情況分析,包括顧客投訴及其他關切的問題。在與顧客現場充分溝通下,致力解決顧客關心的合理需求,共同持續提高藥包材的質量及其應用性。


第12章:名詞解釋


關鍵人員:本指南中的關鍵人員較少包括:企業負責人,質量負責人,生產負責人。


批:在一個過程或一系列過程中制造的初包裝材料,期望其質量具有均一性和一致性。


批文件、批記錄:提供批歷史的文件和記錄,包括產品和控制的相關信息,具有可追溯性。


批號:用于識別一批產品的唯一標示符號。一個批號可以是數字、字母和/或符號的組合,通過它可以識別一批產品以及確定產品的生產和分布史。


校準:校核或校準(與參考標準比較)一臺測量儀器的準確度的過程。


潔凈室:控制室內空氣懸浮微粒的濃度的房間,其構造和使用使室內微粒的引入、產生以及保持在較小水平,控制所需的其他相關參數,例如溫度、濕度和壓力。


污染:任何不需要的物質進入包裝材料中。


成品:完成了所有生產階段的包裝材料。


中間產品:完成了部分而非全部生產階段的包裝材料。


原材料:生產包裝材料所用的原始材料/組件/物質。

生產所用物料:原材料、質量關鍵工序的加工助劑和潔凈室內使用的包裝材料。


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